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科研進展

水生所揭示精氨酸甲基化酶PRMT3負調控抗病毒天然免疫反應的機制

發表日期:2023-08-29李雄、朱俊佶來源:水生生物研究所放大 縮小

  目前,魚類病毒病的防控是我國水產養殖業持續、健康發展面臨的重大難題,闡明魚類抗病毒感染的遺傳機制、培育抗病魚類新品種是我國水產科學的重要研究方向。魚類與哺乳類相比,其獲得性免疫系統欠發達,免疫記憶較弱,因此,開發魚類病毒病的疫苗仍存在很大困難。然而,魚類天然免疫系統完備、發達,是抵御病原體感染的第一道防線,在魚類抗病毒感染過程中起著至關重要的作用。

  中國科學院水生生物研究所肖武漢團隊利用多組學技術,篩選到一系列調控魚類抗病毒天然免疫反應的重要因子,其中包括精氨酸甲基轉移酶PRMT3。初始研究發現:PRMT3的表達受病毒感染的調控,而PRMT3又負調控抗病毒天然免疫信號通路,抑制I型干擾素的產生和抗病毒基因的表達。隨后,該團隊利用基因編輯技術制備了prmt3缺失的斑馬魚。通過病毒攻毒實驗發現:prmt3 缺失的斑馬魚與野生型斑馬魚相比,其體內病毒復制明顯減少,抗病毒感染的能力增強,存活率顯著提高。而prmt3缺失的斑馬魚在生長、發育和繁殖等方面與野生型斑馬魚相比,無任何差異,因此,prmt3是培育抗病魚類新品種的理想獲選靶標(Zhu et al., FASEB Journal, 2020)。

  在此基礎上,該團隊進一步系統解析了PRMT3調控抗病毒天然免疫反應的分子機制。研究發現:細胞在非病毒感染的靜息狀態,PRMT3與胞質RNA病毒感受器RIG-I、MDA5和胞質DNA病毒感受器cGAS相互作用,分別催化RIG-IMDA5上保守的第730位精氨酸(R730)和第822位精氨酸(R822)以及cGAS上第111位精氨酸(R111)的不對稱二甲基化。這些甲基化修飾不僅抑制了RIG-IMDA5RNA的結合能力,而且抑制了cGASDNA的結合能力,并阻止cGAS的寡聚化激活,達到避免機體發生過度免疫反應的目的。然而,細胞在感染RNA病毒或DNA病毒后,PRMT3RIG-I、MDA5以及cGAS結合能力減弱,其所催化的精氨酸甲基化修飾水平也隨之下降,從而促進RIG-I、MDA5RNA以及cGASDNA的結合,激活其下游抗病毒天然免疫反應,促進I型干擾素的產生和抗病毒基因的表達。在體研究表明:缺失一個Prmt3拷貝的小鼠或PRMT3抑制劑SGC707處理后的小鼠,對RNADNA病毒感染的抵抗力顯著增強,存活率增高,這不僅證實了PRMT3在調控抗病毒天然免疫反應中的重要作用,而且還表明了其功能在脊椎動物中的保守性。該研究不僅對細胞質RNADNA病毒傳感器激活的分子機制提供了新的見解,而且為進一步利用prmt3來培育抗病魚類新品種提供了理論支撐。 

  828,肖武漢團隊在《美國科學院院刊》(PNAS)上,在線發表了題為“Asymmetric arginine dimethylation of cytosolic RNA and DNA sensors by PRMT3 attenuates antiviral innate immunity”的研究論文。該研究得到了中國科學院戰略性先導專項A、國家自然科學基金創新群體項目、國家自然科學基金重點項目和重點研發計劃“藍色糧倉”項目的資助。 

  論文鏈接:https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2214956120

  PRMT3 催化RIG-I,MDA5cGAS的精氨酸甲基化,抑制抗病毒天然免疫反應 

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